CONFERENCIAS Y REPORTAJES SOBRE HEPATOLOGIA

HEPATITIS C: TRATAMIENTO

Joan Genescà y Rafael Esteban
Servicio de Medicina Interna-Hepatología
Departamento de Medicina
Hospital Universitari Vall d´Hebron
Barcelona

La combinación de Peg-IFN más ribavirina es el tratamiento estándar de la hepatitis crónica C. El ajuste de la dosis de la rivabirina según el peso del paciente tiene influencia en la respuesta virológica sostenida (RVS). Dos estudios han evaluado este efecto de forma prospectiva. Jacobson, et al., en un estudio que incluyó casi 5.000 pacientes (estudio WIN-R), compararon el tratamiento combinado de Peg-IFN alfa-2b a dosis habituales más ribavirina a dosis fijas (800 mg/día) o rivabirina ajustada por peso (800-1.400 md/día).


La duración fue de 48 semanas para el genotipo 1 y 24 o 48 semanas para los genotipos 2/3. De forma global y por intención de tratamiento, los pacientes que recibieron ribavirina ajustada por peso presentaron una RVS más elevada que los que recibieron ribavirina por dosis fija (44 vs 41%; p = 0,02). Este beneficio se observaba sólo en los genotipos 1. El aumento de la duración del tratamiento a 48 semanas en los genotipos 2/3 tampoco mejoraba el porcentaje de RVS. Un 30% de los pacientes abandonó el tratamiento por efectos adversos u otras razones. La RVS en los pacientes que completaron el tratamiento fue de 56 y 51%, respectivamente. En otro estudio similar, Abadir, et al. Evaluaron de forma prospectiva la RVS del mismo tratamiento combinado en pacientes no tratados utilizando dosis ajustadas por peso de ambos fármacos (estudio POWER). El estudio se llevó a cabo en numerosos centros de Canadá, en más de 2.000 pacientes, en un contexto de atención médica de práctica clínica habitual. Los resultados de RVS por genotipo y grupos de peso se presentan en la tabla 2. No hubo diferencias entre los distintos pesos.

Tabla 2. Porcentajes de respuesta viral sostenida (RVS) en pacientes con hepatitis crónica C en tratamiento con PEG-INF alfa-2b y ribavirina ajustadas por peso según genotipo y peso basal del paciente.

GENOTIPO N RVS PESO (kg) N RVS
G1 374 47,1 % 45-50 24 66,7%
G2 165 85,5% 50-64 105 60%
G3 212 78,8% 64-75 167 60,5%
OTROS 15 66,7% 75-85 191 64,9%
TODOS 766 64,5% >85 281 68,3%




Ambos estudios sugieren que el ajuste de dosis en relación al peso en el tratamiento con Peg-INF alfa-2b y ribavirina es importante para lograr el máximo efecto terapéutico. El otro estudio, miembros del Meta-Analysis Working group evaluaron las diferencias en eficacia de los tratamientos combinados con Peg-INF alfa-2b o con Peg-INF alfa-2b junto con rivabirina en pacientes con hepatitis C crónica tratados fuera de los ensayos clínicos que no habían recibido tratamiento previo. Para ello, seis centros de Europa y EEUU proporcionaron datos de un total de 824 pacientes tratados con unas de las dos pautas. Los dos grupos eran comparables de forma basal y recibieron la misma dosis de rivabirina. Los resultados de RVS para ambos grupos de tratamiento según genotipo más los datos del metal análisis se muestran en la tabla 3.

Tabla 3. Resultados de respuesta viral sostenida (RVS) y metaanálisi (razón de ventaja (RV) e intervalo de confianza (IC) distribuidos por genotipo en pacientes tratados con PEG-INF alfa-2b + rivabirina o con PEG-INF alfa-2ª + rivabirina.

GENOTIPO Alfa-2a (n) RVS(%) Alfa-2b(n) RVS(%) RV 95% IC p
1 n = 506 168 36 338 49 1,62 1,1-2,3 0,01
2 n = 147 70 61 77 66 2,34 0,5-9,6 0,2
3 n = 171 69 62 102 66 1,51 0,3-6,1 0,5



Las diferencias fueron significativas para le genotipo 1, pero no para los genotipos 2/3. loa autores concluyen que el tratamiento con Peg-INF alfa-2b es superior al Peg-INF alfa-2ª para obtener una RVS en pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1. otro punto importante es la individualización del tratamiento combinado según la respuesta virológica inicial para intentar acortar el tratamiento al máximo sin perder eficacia. Ferenci, et al. Presentaron datos de tratamiento con Peg-INF y rivabirina en un subgrupo de pacientes con genotipo 1 y respuesta virológica rápida (RNA VHC negativo) a las cuatro semanas. Estos pacientes, que representaban el 22% de todos los pacientes tratados, recibieron terapia durante sólo 24 semanas. De los 48 pacientes que completaron el estudio, el 67% de ellos presentó una RVS.


Estos datos sugieren que los pacientes con genotipo 1 y respuesta virológica rápida pueden tratarse durante sólo 24 semanas. Otro aspecto importante de la terapia del VHC es el tratamiento de los pacientes VHC crónica coinfectados por el VIH, que, en general, se ha asociado a tasas bajas de respuesta virológica. Crespo, et al.

Presentaron un estudio de tratamiento con IFN versus Peg-IFN alfa-2b, ambos combinados con ribavirina en 121 pacientes VHC crónica coinfectados con la infección por VIH controlada con terapia antiviral. Los pacientes recibieron tratamiento durante 24 o 48 semanas, dependiendo del genotipo. La RVS fue del 55% en el grupo de Peg-INF y del 26% en el grupo de INF (p= 0,001). En genotipos ¼ fue del 46 y 18%, respectivamente, mientras que en genotipos 2/3 fue del 71 y 43%, respectivamente. La respuesta virológica inicial a la cuatro, ocho y 12 semanas permitió predecir con elevada sensibilidad la RVS; de forma similar en los pacientes con VHC crónica coinfectados. En resumen, con el tratamiento combinado con Peg-INF alfa-2b los pacientes VHC crónica coinfectados con el VIH en situación estable presentan tasas de respuesta similares a los pacientes VHC crónica no coinfectados.


A pesar de la mejoría en la efectividad de los tratamientos de la hepatitis C, casi la mitad de los pacientes con genotipo 1 es refractaria al mismo. La aparición de nuevos fármacos antivirales está abriendo nuevas expectativas terapéuticas SHC 503034 es un nuevo inhibidor de la proteasa del VHC con una potente actividad antiviral in vitro. Zeuzem, et al. Presentaron datos del efecto antiviral de este fármaco durante 15 días en pacientes con hepatitis crónica C no respondedores a Peg-IFN. Tras probar diferentes dosis, 400 mg tres veces al día, era la dosis con mejor perfil y efecto antiviral. Este efecto se correlacionaba directamente con los niveles del fármaco en sangre. La reducción de la carga viral con la dosis más efectiva fue de 2 log de media, iniciándose desde las primeras 24 h y acompañándose de un descenso de las transaminasas. La tolerancia fue similar en los pacientes que recibieron placebo. En otro estudio utilizando el mismo fármaco en combinación con Peg-INF alfa-2b, se demostró también la elevada eficacia antiviral de este tratamiento. Para ello, se escogieron pacientes con hepatitis crónica C resistentes al tratamiento con Peg-INF y ribavirina, y se distribuyeron en tres grupos; grupo SCH 503034 sólo (dosis de 200 y 400 mg); grupo de Peg-IFN sólo; y grupo de tratamiento con ambas combinaciones. El grupo con mejor respuesta fue el de la combinación con dosis del inhibidor de 400 mg. El 40% de los pacientes negativizo el RNA VHC con tan sólo 14 días de tratamiento. La reducción media de la carga viral fue de 3 log. Los efectos adversos fueron los que habitualmente presenta el Peg-IFN. Los estudios en fase II de esta combinación están ya en marcha. Otro fármaco que ha mostrado actividad antiviral en estudios en la fase I es la valopicitabina, un inhibidor de la polierasa del VHC. O´Brien, et al. Mostraron resultados de un estudio fase IIB en pacientes resistentes al tratamiento combinado con Peg-INF más ribavirina utilizando diferentes combinaciones de NM283 sólo, combinando en diferentes dosis con Peg-INF, y retratamiento con Peg-INF más ribavirina. Los resultados preliminares a las 4 semanas de tratamiento mostraron que el mejor grupo era el combinado de 800 mg de NM283 con Peg-INF, mostrando una reducción media de la carga viral de 2 log. Los efectos adversos observados eran sobre todo del tractogastrointestinal, pero de poca trascendencia. Los resultados a largo plazo se conocerán en un futuro próximo.

Finalmente, Reesink, el al. Presentaron también resultados fase 1B de un nuevo inhibidor oral de la proteasa del VHC que bloquea la replicación viral. El VX-950 fue administrado a distintas dosis a un grupo de sujetos sanos durante 5 días y a pacientes con hepatitis C crónica genotipo 1 durante 14 días. Desde el punto de vista de la tolerancia, no hubo diferencias en los efectos adversos entre los grupos placebo y los grupos que recibieron VX-950. En ningún caso hubo que retirar la medicación. El VX-950 mostró una elevada potencia antiviral en todos los grupos, pero especialmente en la dosis de 750 mg cada 8 horras, que alcanzó los niveles sanguíneos más altos con una reducción media de la carga viral de 4,4 log con respecto a la basal. Los niveles medios de transaminasas se normalizaron en todos los grupos tratados durante los 14 días de tratamiento. En los grupos de menos dosis de VX-950 y niveles sanguíneos subóptimos, la carga viral aumentó a los siete día de tratamiento. Este aumento está asociado a la aparición de mutaciones en el dominio de la proteasa de NS3. en resumen, todos estos estudios sugieren que los nuevos fármacos antivirales mejoraran sensiblemente el arsenal terapéutico contra hepatitis crónica C.

Fuente Asociación de enfermos de Hepatitis C