TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C: EL PRÓXIMO FUTURO

Joan Córdoba y Rafael Esteban
Servicio de Medicina Interna-Hepatología
Departamento de Medicina
Hospital Universitari Vall d´Hebrón
Barcelona


En el marco de la reunión anual de la AASLD, tuvo lugar un simposio satélite que abordó los avances en el tratamiento de la hepatitis C. El simposio fue dirigido por el doctor Willis Maddrey, profesor de la Universidad de Texas, y contó con la participación de reconocidos expertos en el tratamiento de la hepatitis C.
El Dr. Mark Sulkowski, de la Universidad John Hopkins, comentó las innovaciones que habían tenido lugar con la introducción del tratamiento combinado con Peg-IFN y ribavirina.

Las recomendaciones terapéuticas propuestas por el Instituto nacional de Salud son adecuadas para la mayoría de pacientes. Sin embargo, datos recientes cuestionan algunas de sus recomendaciones, debido a un mejor conocimiento de los factores del huésped y del virus que intervienen en la respuesta. En base a estos datos, parece necesario incorporar en las decisiones terapéuticas aspectos como el genotipo, la carga viral, la velocidad de la respuesta viral, presencia de obesidad, esteatosis o raza.

Los factores objeto de estudio son conocer la dosis más adecuada del medicamento y ajustar la duración del tratamiento a la respuesta virológica. El ajuste de la dosis de ribavirina según peso ha demostrado ser más eficaz que una dosis fija de 800 mg en pacientes con genotipo 1. Respecto a la dosificación de Peg-INF, los datos son controvertidos. En el análisis de la importancia de ajustar la dosis de interferón al peso, las moléculas que se han comparado presentan diferencias en su actividad antiviral, por lo que no es posible conocer si existen diferencias hasta la culminación del estudio IDEAL, en el que se incluirán 2.800 pacientes.


La respuesta virológica precoz se define como la disminución de más de los logaritmos de la carga viral durante las 12 primeras semanas de tratamiento. La falta de una respuesta virológica precoz predice la ausencia de respuesta virológica sostenida y se utiliza como criterio para finalizar precozmente el tratamiento. Estudios recientes demuestran que la rápida negativización de la viremia (a la semana cuatro) se asocia a una mejor respuesta que si ésta se produce a la semana 12 o 24. En pacientes de genotipo 2 o 3 que muestran una rápida respuesta virológica (viremia indetectable a la semana cuatro), se puede acortar la duración del tratamiento a 12, 24 o 16 semanas, manteniendo la misma eficacia. En pacientes de genotipo 1, la presencia de una respuesta viral rápida puede permitir acortar la duración del tratamiento antiviral de 48 a 24 semanas, mientras que la ausencia de esta respuesta rápida podría hacer necesario prolongar la duración.
El Dr. Ira Jacobson, de la Universidad de Cornell, discutió la posibilidad que es el futuro el tratamiento de la hepatitis C consistiese en la combinación de múltiples fármacos antivirales. El mejor conocimiento de la organización genómica y de los mecanismos de replicación viral ha permitido identificar nuevas dianas terapéuticas. Ha aparecido una primera generación de inhibidores de enzimas virales, como la proteasa o la polimerasa, que han iniciado estudios clínicos en fase 1 y 2. Los inhibidores de enzimas virales son activos por vía oral y se toleran bien.


Tienen un marcado efecto antiviral, por lo que existe una gran esperanza de que permitan erradicar la infección por VHC. Se ha propuesto que la elevada potencia inhibidora de la replicación viral esté en relación a que estos fármacos se acumulan en el tejido hepático. Además del efecto directo sobre la replicación viral pueden activar los mecanismos de inmunidad endógena. Se ha demostrado que el componente NS3/NS4A del VHC bloquea la respuesta inmune celular frente al virus. La inhibición de la proteasa evitaría la formación de NS3/NS4A y potenciaría la formación de interferón endógeno.


Los resultados de estudios in vitro y la experiencia en el tratamiento del VIH indican que cabe esperar un grado elevado de resistencias al tratamiento. La respuesta al desarrollo de resistencias ha sido clásicamente la combinación de diversos fármacos con mecanismos de acción diferentes. Se ha propuesto la combinación de varios antivirales de forma similar a lo que que se realiza en la infección por VIH. Es posible combinar dos inhibidores de proteasas, porque muestran diferentes patrones de resistencias de sistemas in vitro (replicón) o combinar un inhibidor de proteasa con un inhibidor de la polimerasa.

Los inhibidores de la replicación viral pueden disminuir la viremia de forma intensa, pero para conseguir la erradicación parece ser necesaria la existencia de un componente inmunológico.

Por ello, puede ser útil combinar los inhibidores de la replicación viral con Peg-INF. Se ha estudiado la cinética viral de la combinación del inhibidor SCH 503034 combinado con Peg-INF alfa-2b en pacientes que no habían respondido al tratamiento estándar. Se ha observado una clara disminución de la viremia con la combinación de un inhibidor de proteasa y Peg-INF respecto al Peg-INF sólo. A los 15 días de tratamiento, en cuatro de 10 pacientes la viremia era indetectable. Es probable que, a pesar del desarrollo de fármacos con actividad antiviral directa, siga siendo necesario utilizar el interferón para el tratamiento del VHC. El Dr. Robert Gish, jefe de hepatología del California Pacidfic Medical Center de San Francisco, mostró cuáles son las novedades terapéuticas más próximas. Aunque el tratamiento antiviral estándar con la combinación de Peg-INF y ribavirina permite eliminar el virus en cerca del 50% de pacientes con genotipo 1, y del 80% de pacientes con genotipos 2 o 3, un importante numero de pacientes debe abandonar el tratamiento antes de finalizarlo por escasa tolerancia. La viramidina es un fármaco de acción similar a la ribavirina, pero que causa una menor disminución de la hemoglobina. Se han realizado estudios en fase 2 que muestran una eficacia similar a la ribavirina. Las tres dosis utilizadas mostraban que inducía un descenso significativo de hemoglobina (>2,5 g/dl) en un porcentaje del 45 al 67% de los pacientes, mientras que con ribavirina el porcentaje llegaba al 82%.


La resistencia a la insulina es un factor que se asocia a una peor respuesta al tratamiento antiviral. En un estudio multicéntrico realizado en España, se observó una disminución de la respuesta virológica sostenida con el incremento del índice HOMA, que es un indicador del grado de resistencia insulínica. Es por ello que se ha propuesto la administración de sensibilizantes a la insulina para mejorar la tasa de respuesta al tratamiento antiviral. En este sentido, cabe resaltar que se ha observado una mejoría en las enzimas hepáticas durante el tratamiento con diversos antidiabéticos orales. Por otra parte, parece recomendable el tratamiento antiviral, porque ello puede incrementar la respuesta.

Otras novedades terapéuticas que pueden aparecer próximamente son el empleo de pequeñas moléculas que interfieren en el mRNA o modificaciones en el interferón, como su unión con albúmina o el empleo de otras formas de interferón con una mayor actividad, mientras algunas modificaciones en los regímenes actuales pueden resultar positivas en poblaciones en las que las respuestas virológica sea baja, como los pacientes de raza negra. En ellos se ha demostrado una mayor eficacia con el ajuste de dosis por peso y con el empleo de dosis de Peg-INF.

Fuente: http://www.aehc.es/modules.php?name=News&file=article&sid=281